Selon la tradition, c'est à saint Martin de Tours que l'on doit la fondation de l'église Saint-Maurice vers l'an 385.
Au Moyen Âge, en l'an 1124, l'archevêque Raoul le Vert fait ériger un prieuré bénédictin dédié à saint Maurice, qui devient partie intégrante de la paroisse. Le quartier se développe. Dans l'église, l'espace du culte est partagé : nef et bas-côté nord pour les fidèles ; bas-côté sud pour les moines.
En 1606, par l'entremise du père Coton, confesseur du roi Henri IV, et de Nicolas Brûlart de Sillery, chancelier de France, les Jésuites obtiennent l'autorisation de fonder un collège à Reims. À cette fin, l'abbé François Brûlart, frère du chancelier, achète, juste à côté du prieuré, l'hôtel de Cerny. L'édifice se révèle vite trop exigu pour l'enseignement. Aucune extension n'étant possible à cause des bâtiments du prieuré, la solution viendra en 1615 d'un troc. Les pères jésuites échangeront le prieuré de Sainte-Vaubourg qu'ils possèdent à Attigny dans les Ardennes contre le prieuré Saint-Maurice. Les locaux de l'école peuvent alors s'étendre.
Vers 1627, François Brûlart décide d'agrandir l'église (chœur, sacristie et chapelle latérale nord). Il fait même ériger un clocher au-dessus du chœur, mais il sera détruit par la violence des vents en 1670. Un petit dôme surmonté d'un lanternon viendra le remplacer.
Des conflits éclatent dans la paroisse car les Jésuites, contrairement aux bénédictins, ne se contentent pas du bas-côté sud pour leur usage cultuel. Ils récupèrent aussi la nef si bien qu'il ne reste plus que le bas-côté nord pour les fidèles ! L'idée de construire une autre église à l'usage exclusif des paroissiens fait son chemin, mais n'aboutira pas : par décision royale, les Jésuites sont expulsés du royaume de France en 1764. Les habitants du quartier récupèrent l'intégralité de l'église, tandis qu'un hôpital général prend la place du collège.
À la Révolution, Saint-Maurice compte parmi les édifices cultuels conservés dans la ville. Néanmoins, en 1793, l'église est dépouillée de son mobilier, puis transformée en caserne, en magasin à foin et en écurie. En 1795, le culte reprend. Des dons et des acquisitions venant d'églises détruites permettent de la remeubler.
En 1867, l'architecte Narcisse Brunette est sollicité pour restaurer l'édifice. La nef et les bas-côtés sont en mauvais état. Il décide de les faire raser et de les reconstruire dans un style classique, fidèle à l'architecture du chœur. Une nouvelle façade est créée qui sera surmontée d'une haute tour carrée, couronnée d'un dôme à lanterne.
Le 3 mai 1942, l'édifice est incendié, vraisemblablement par les forces d'Occupation sans que le motif en soit bien clair. Toujours est-il que la haute tour de la façade et le clocher au-dessus du chœur, très endommagés, ne seront pas reconstruits en 1962-1963 lors de la restauration. Dès 1953, cependant, le bas-côté droit sera rouvert au culte.
Une ultime campagne de restauration de la façade et de son grand vitrail a été lancée en novembre 2016 avec l'aide de l'État et de dons de particuliers et d'entreprises. Après deux ans de travaux, c'est une église Saint-Maurice rénovée qui a été inaugurée en décembre 2018.
Mis à part des tableaux et des statues anciens, l'édifice est riche d'une très belle vitrerie créée par l'atelier Gustave Bourgeois dans les années 1860-1870.